"Сучасна інсулінотерапія цукрового діабету 1 типу у дітей та підлітків"
В. А. Петеркова, доктор медичних наук, професор
Т. Л. Кураєва, доктор медичних наук
Е. В. Титович, кандидат медичних наук
Інститут дитячої ендокринології ГУ ЕНЦ РАМН, Москва
Цукровий діабет 1 типу (ЦД 1 типу), що називався до недавнього часу інсулінозалежний, а ще раніше - ювенільний цукровий діабетом, вражає в основному людей молодого віку і дітей. В останні роки спостерігається сплеск захворюваності на цукровий діабет 1 типу, найбільш виражений у дітей та підлітків. За 25 років захворюваність СД 1 типу серед дітей московської популяції зросла в два рази. В даний час у Москві налічується близько 1200 дітей з ЦД у віці до 15 років.
ЦД 1 типу відноситься до аутоімунних захворювань, при яких в результаті процесів аутоагресії проти β-клітин острівців підшлункової залози відбувається їх руйнування. Після загибелі понад 85% β-клітин розвивається абсолютна інсулінова недостатність, у результаті якої з'являються гіперглікемія та інші метаболічні порушення. З початку промислового випуску препаратів інсуліну після успішних дослідів Бантінга і Беста на панкреатэктомированных собаках і по теперішній час інсулін - основний і єдиний засіб лікування ЦД 1 типу. Минуло понад 80 років з початку клінічного застосування інсуліну. Інсулінотерапія за цей час зазнала великі зміни, пов'язані з поліпшенням якості інсуліну і вдосконаленням схем введення препарату.
Лікування ЦД 1 типу складається з кількох компонентів:
* дієта;
* інсулінотерапія;
* адекватні фізичні навантаження;
* навчання хворого самоконтролю;
* профілактика та лікування пізніх ускладнень ЦД.
Основна мета сучасної інсулінотерапії - підтримання стану вуглеводного обміну, близького до того, що є у здорової людини. Постійна гіперглікемія викликає розвиток і прогресування специфічних ускладнень: діабетичної нефро-, ретино - та нейропатії, що призводить до підвищеної інвалідизації і передчасної смертності пацієнтів. У зв'язку з цим, враховуючи важливу роль адекватної інсулінотерапії у профілактиці судинних ускладнень, при розробці нових препаратів і схем лікування ЦД необхідно прагнути до збереження вуглеводного обміну та підтримання його в межах показників, що відповідають нормальним, протягом тривалого часу.
Малюнок 1. Фізіологічна секреція інсуліну в нормі.
У фізіологічних умовах секреція інсуліну відбувається в два етапи (див. малюнок 1): підшлункова залоза секретує інсулін постійно (базальна інсулінемія), а у відповідь на відповідні стимули (посталиментарная гіперглікемія, або гіперглікемія, спричинена дією контрінсулярних гормонів) підвищує секрецію інсуліну. При цьому нормогликемия в здоровому організмі забезпечується швидкої адекватної секрецією інсуліну, а також коротким періодом напівжиття (близько 4 хв) циркулюючого в крові інсуліну. Печінка бере активну участь у підтримці гомеостазу глюкози, депонуючи її у вигляді глікогену після їжі і виділяючи знову в кров з депо шляхом активізації процесу глікогенолізу в перервах між прийомами їжі. При цьому дуже важливо, що інсулін з підшлункової залози надходить в систему ворітної вени і далі - в печінку - головний орган-мішень, де він наполовину інактивується, беручи участь у перетворенні глюкози в глікоген. Решту 50% інсуліну через велике коло кровообігу потрапляють до периферичних органів і тканин. Саме більш високий рівень інсуліну в портальній системі, в порівнянні з периферичною циркуляцією, забезпечує активну депонування глюкози в печінці на тлі інших инсулинзависимых органів.
У хворих на діабет введений екзогенний інсулін з підшкірного депо повільно всмоктується в загальний кровотік, де концентрація його довгостроково залишається нефизиологично високою. В результаті у пацієнтів з цукровим діабетом спостерігаються більш висока, ніж у здорових, посталиментарная гіперглікемія і схильність до гіпоглікемії у більш пізні години. Тому хворі на цукровий діабет повинні пристосовувати свій режим життя до профілю дії введеного інсуліну. Неминуче виникнення стресових ситуацій вимагає додаткової корекції дози екзогенного інсуліну. Крім того, із загального кровотоку інсулін одночасно надходить у печінку та інші органи-мішені. В результаті глікоген депонується в першу чергу в м'язової тканини, а запаси в печінці його поступово знижуються. Це є однією з причин розвитку гіпоглікемії, так як м'язовий глікоген не бере участь у підтримці нормогликемии. Домогтися фізіологічного співвідношення концентрації гормону у портальній системі та на периферії при сучасних методах введення екзогенного інсуліну неможливо, і це одна з найбільш складних проблем замісної інсулінотерапії.
Тим не менше з вдосконаленням методів інсулінотерапії з'явилася можливість максимально наблизити показники вуглеводного обміну до таких у здорових людей у ряду хворих на ЦД 1 типу. І відсоток таких хворих поступово збільшується в міру вдосконалення методів компенсації захворювання. Останнім часом переконливо доведено, що тільки хороша компенсація цукрового діабету може слугувати надійним засобом профілактики специфічних ускладнень. У зв'язку з цим Всесвітньою організацією охорони здоров'я були розроблені нові цільові рівні показників вуглеводного обміну, до яких лікарі-практики разом зі своїми хворими повинні прагнути. Оцінка ступеня компенсації ЦД 1 типу грунтується на клінічних (нормальний фізичний і статевий розвиток, відсутність ускладнень) і лабораторних показників вуглеводного (глікемія, глюкозурія, глікований гемоглобін) та жирового (холестерин, тригліцериди, ліпопротеїни) обміну. Угода з основних принципів лікування дітей та підлітків з ЦД 1 типу (ISPAD Consensus for the Management of Type 1 Diabetes Mellitus in Children and Adolescens, 2000) рекомендує наступні критерії ефективності інсулінотерапії:
* рівень глюкози в крові натщесерце або перед їжею - 4,0-7,0 ммоль/л;
* рівень глюкози після прийому їжі - 5,0-11,0 ммоль/л;
* відсутність важких гіпоглікемій. допускається наявність окремих легких гіпоглікемій.
* вміст HbA1c менше 7,6%.
У дітей у віці до шести років з урахуванням негативного впливу гіпоглікемій на розвиток мозку ці показники повинні бути на верхній межі або трохи вище. Щодо глікованого гемоглобіну рекомендується, щоб концентрація його була наближена до норми наскільки це можливо, однак, ризик розвитку тяжких гіпоглікемій при цьому повинен бути зведений до абсолютного мінімуму.
Інсуліни, що застосовуються в дитячій практиці
Сучасні препарати інсуліну залежно від походження поділяють на дві групи - тварини і людські (напівсинтетичний і биосинтетический інсуліни). Протягом 80 років для лікування ЦД застосовували яловичий і свинячий інсуліни, які за складом відрізняються від людського на три і одну амінокислоти відповідно. При цьому імуногенність максимально виражена у яловичих інсулінів, мінімальна, природно, - у людських. Людські інсуліни стали застосовуватися два останніх десятиліття і буквально зробили революцію в методах лікування хворих на діабет.
При отриманні людського інсуліну напівсинтетичним методом проводиться заміна амінокислоти аланіну в 30-ї позиції В-ланцюга свинячого інсуліну на треонін, що знаходиться в цьому положенні в людському інсуліні. У полусинтетическом інсуліні присутні в невеликій кількості домішки соматостатину, глюкагону, панкреатичних поліпептидів, що були в свинячий інсулін, який є субстратом для виробництва даного виду людського інсуліну. Биосинтетический інсулін не має цих домішок і володіє меншою иммуногенностью. При його виробництві у клітки пекарських дріжджів або E. coli генно-інженерним способом вводиться рекомбінантна ДНК, що містить ген людського інсуліну. В результаті дріжджі або бактерії починають синтезувати людський інсулін. Людські генно-інженерні інсуліни являють собою більш прогресивну форму і повинні розглядатися як препарати першого ряду при виборі способу лікування. В Росії у дітей і підлітків в останні роки рекомендовані до застосування тільки людські генно-інженерні інсуліни.
Сучасні генно-інженерні інсуліни розрізняються за тривалістю дії:
* інсуліни ультракороткого дії;
* інсуліни короткої дії ("короткий" інсулін);
* інсуліни середньої тривалості дії ("продовжений" інсулін);
* змішані інсуліни.
Їх фармакокінетичні характеристики представлені в таблиці 1.
Таблиця 1. Фармакокінетичний характеристика різних видів інсуліну.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Вид інсуліну Виробник Початок дії Пік дії Час дії
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Інсуліни ультракороткого дії
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Хумалог Елі Ліллі 0-15 хв 1 год 3,5-4 год
НовоРапид Ново Нордіск 10-20 хв 1-3 год 3-5 год
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Інсуліни короткої дії
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Хумулін регулятор Елі Ліллі 0,5-1год 1-3 год 6-8 год
Актрапид НМ Ново Нордіск 0,5-1год 1-3 год 6-8 год
Інсуман рапід Авентіс 0,5 год 1-4 ч 7-9 год
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Інсуліни середньої тривалості дії
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Хумулін НПХ Елі Ліллі 1-2 год 4-12 год 17-22 год
Протафан НМ Ново Нордіск 1-2 год 4-12 год До 24 год
Інсуман базал Авентіс 1 год 3-4 год 11-20 год
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Останнє десятиліття відкрило нову еру в інсулінотерапії: мова йде про отримання аналогів людських інсулінів з новими фармакокинетичними властивостями. До них відносяться інсуліни ультракороткого дії (хумалог і новоРапид) і подовжені беспиковые аналоги людського інсуліну (детемир і лантус).
Особливе місце в лікуванні цукрового діабету в дитячому і підлітковому віці займають інсуліни ультракороткого дії - хумалог і новоРапид. Отримують беспиковые аналоги інсуліну шляхом заміни амінокислот, що відповідають за процеси самоассоциации молекул інсуліну, що призводить до прискорення процесів їх всмоктування з підшкірного депо. Так, хумалог був отриманий шляхом зміни взаємного положення амінокислот пролін та лізин в 28-й і 29-й положення у В-ланцюга, новоРапид - шляхом заміни амінокислоти пролін у тому ж 28-му положенні на аспарагін. Це не змінило біологічної активності інсулінів, але призвело до корисного зміни його фармакокінетичних властивостей. При підшкірному введенні хумалог і новоРапид мають більш швидкий початок і пік дії, паралельні рівнем посталиментарной гіперглікемії, і меншу тривалість, що дає можливість вводити ці препарати безпосередньо перед прийомом їжі, уникаючи (при бажанні) частих перекусів. При використанні аналогів людських інсулінів підвищуються можливості компенсації вуглеводного обміну, що виражається у зменшенні показників глікованого гемоглобіну, і знижується частота важких гіпоглікемій.
Самим останнім досягненням в області інсулінотерапії стало введення в клінічну практику інсуліну лантус, який є першим беспиковым аналогом людського інсуліну 24-годинної дії. Отримано шляхом заміни амінокислоти аспарагін на гліцин в 21-му положенні А-ланцюга і додавання двох амінокислот аргініну до кінцевої амінокислоти в Б-ланцюга. Результатом стала зміна рН розчину інсуліну після введення його в підшкірно-жирову клітковину з 4,0 до 7,4, що викликає утворення микропреципитатов, уповільнюють швидкість всмоктування інсуліну і забезпечують його постійний і стабільний рівень в крові протягом 24 год.
Лантус може вводитися в будь-який час доби, у підлітків - краще у вечірні години. Початкова його доза становить 80% від сумарної добової дози пролонгованого інсуліну. Подальша титровка дози проводиться за показниками цукру крові натще і в нічні години. Рівень глікемії після сніданку, в денні та вечірні години регулюється інсуліном короткої або ультракороткого дії. Призначення лантуса дозволяє уникнути додаткових ін'єкцій короткого інсуліну в ранні ранкові години у більшості підлітків з феноменом «ранкової зорі», викликає достовірне зниження ранкової глікемії, а також зменшує лабільність вуглеводного обміну у багатьох хворих.
Інсулін детемир також є беспиковым аналогом продовженого дії, пролонгує ефект якого був досягнутий завдяки приєднанню ланцюжки з 14 залишків жирних кислот у 29-й позиції В-ланцюга. Детемир вводиться двічі на добу.
До складу змішаних інсулінів входить інсулін середньої тривалості і короткої дії в різних співвідношеннях - від 90 до 10 до 50 до 50. Змішані інсуліни більш зручні, оскільки їх застосування дозволяє зменшити кількість ін'єкцій, проведених з допомогою шприц-ручок. Проте в дитячій практиці вони не знайшли широкого застосування у зв'язку з необхідністю у багатьох хворих досить часто змінювати дозу короткого інсуліну в залежності від показників глікемії. Тим не менше при стабільному перебігу цукрового діабету (особливо в перші роки захворювання) за допомогою змішаного інсуліну можливе досягнення хорошої компенсації.
Режими інсулінотерапії
Наявні загальні рекомендації по режиму інсулінотерапії є тільки основою для розробки індивідуального режиму, який повинен враховувати фізіологічні потреби і сформований образ життя кожної дитини.
Найбільше поширення в даний час отримала інтенсифікована (або базисно-болюсная) схема, яка полягає у введенні короткого інсуліну перед кожним основним прийомом їжі та інсуліну пролонгованої від одного до трьох разів на добу (див. рисунок 2). Найбільш часто пролонгований інсулін вводиться двічі - у вечірні та ранкові години. При цьому робляться спроби імітувати за допомогою продовженого базальну секрецію інсуліну, а з допомогою інсуліну короткої дії посталиментарную секрецію.
Малюнок 2. Графічне обґрунтування базисно-болюсного принципу інсулінотерапії.
Введення третьої ін'єкції інсуліну пролонгованої отримало назву оптимізації базальної інсулінотерапії. Питання про необхідність і часу введення третьої ін'єкції вирішується на підставі показників глікемічного профілю. Якщо підвищується глікемія перед вечерею при нормальних показниках через 1,5-2 год після обіду, вводиться додаткова ін'єкція продовженого інсуліну перед обідом (див. малюнки 3, 4). Як правило, така ситуація виникає при пізньому (19.00-20.00) вечері. При ранньому вечері (о 18.00) та введення другої ін'єкції інсуліну пролонгованої перед сном гіперглікемія нерідко спостерігається в 23.00. У цій ситуації хороший ефект дає призначення додаткової ін'єкції продовженого інсуліну перед вечерею.
Малюнок 3. Інтенсифікована інсулінотерапія.
Така схема дозволяє в якійсь мірі наблизитися до фізіологічної секреції інсуліну у здорових людей. Крім того, вона дає можливість розширити режим життя і харчування хворого на цукровий діабет. Психологічним недоліком її є необхідність частих ін'єкцій і частого контролю глікемії, однак це нівелюється в даний час завдяки сучасним технологічним досягненням (зручні шприц-ручки з атравматичними голками та глюкометри з автоматами для безболісного проколювання пальця). Почастішання епізодів гіпоглікемічних реакцій, які ставлять іноді «у провину» інтенсифікованої інсулінотерапії, є не стільки наслідком застосовуваної схеми, скільки результатом прагнення лікарів досягти нормогликемии. При вирішенні даного питання слід шукати компроміс, прагнучи підтримати той мінімальний рівень глікемії, який не викликає частих гіпоглікемічних реакцій. Цей рівень глікемії для кожної дитини досить індивідуальний.
Малюнок 4. Оптимізація інтенсифікованої інсулінотерапії.
У дітей перших двох років життя інтенсифікована схема застосовується рідше.
Традиційна схема інсулінотерапії полягає у введенні інсуліну короткої та пролонгованої дії два рази на добу - перед сніданком і вечерею. Застосування її можливо у ряду дітей у перші один-два роки захворювання, рідко при більшій тривалості цукрового діабету (див. малюнок 5).
Малюнок 5. Традиційна схема інсулінотерапії.
Якщо невелика доза короткого інсуліну вводиться перед обідом, така схема може бути штучно продовжена на деякий час шляхом збільшення дози продовженого інсуліну перед сніданком і невеликого перерозподілу в харчуванні (перенесення однієї-двох хлібних одиниць з обіду на другий сніданок).
Малюнок 6. Нетрадиційні схеми інсулінотерапії.
Крім того, існує ряд нетрадиційних схем (див. рисунок 6):
* тільки пролонгований інсулін вранці і ввечері;
* один пролонгований інсулін тільки вранці;
* пролонгований і короткий інсулін - вранці і тільки короткий інсулін - ввечері;
* тільки короткий інсулін перед сніданком, обідом і вечерею та ін.
Ці схеми іноді використовуються у хворих з невеликим терміном захворювання на цукровий діабет при частковій збереження функції β-клітин.
У будь-якому випадку вибір схеми інсулінотерапії визначається не стільки бажанням лікаря або сім'ї хворого, скільки оптимальним профілем введення інсуліну, який забезпечує компенсацію вуглеводного обміну.
Доза інсуліну
У дитячому віці потреба в інсуліні, розрахована на 1 кг ваги, нерідко вищий, ніж у дорослих, що обумовлено більшою швидкістю аутоімунних процесів, а також активним ростом дитини і високим рівнем контрінсулярних гормонів у період статевого дозрівання. Доза інсуліну змінюється залежно від віку і тривалості захворювання.
У перші один-два роки з моменту початку захворювання потреба в інсуліні становить у середньому 0,5-0,6 ОД/кг маси тіла. У 40-50% в перші місяці спостерігається часткова ремісія захворювання, коли після досягнення компенсації вуглеводного обміну потреба в інсуліні знижується до мінімальної - 0,1-0,2 ОД/кг маси, а у деяких дітей навіть при повній відміні інсуліну при дотриманні дієти вдається підтримувати нормогликемию. (Настання ремісії тим більш ймовірно, чим раніше встановлено діагноз діабету та розпочато інсулінотерапія, чим вище якість введеного інсуліну і чим кращої компенсації вуглеводного обміну вдається досягти.)
Через п'ять років від моменту захворювання на діабет у більшості хворих β-клітини повністю припиняють функціонувати. При цьому потреба в інсуліні зазвичай підвищується до 1 ОД/кг маси. У період статевого дозрівання вона виростає ще більше, досягаючи у багатьох підлітків 1,5, іноді 2 ОД/кг В подальшому доза інсуліну знижується в середньому до 1 ОД/кг Після тривалої декомпенсації цукрового діабету потреба в інсуліні може досягати 2-2,5, іноді 3 ОД/кг з наступним зниженням дози, у окремих випадках аж до вихідної.
Співвідношення пролонгованої та короткої інсуліну зсувається: від переважання пролонгованого інсуліну у дітей перших років життя до переважанню короткого інсуліну у підлітків (див. таблицю 2).
Таблиця 2. Добова доза і співвідношення короткої та пролонгованої інсуліну у дітей в залежності від віку (R. Ziegler співавт., 1997).
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Вік хворих Добу. доза інсуліну (ОД/кг) Короткий/ продовжений інсулін
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Діти перших років життя 0,1-1,3 1:12-1:4
Школярі 0,2-1,2 1:6-1:3
Підлітки 0,5-2,0 1:1-1:2
Інтенсифікована інсулінотерапія 2:1-3:1 2:1-3:1
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Як і у дорослих, у дітей на одну хлібну одиницю в ранкові години потрібно дещо більше інсуліну, ніж в обід і на вечерю.
Слід підкреслити, що це лише загальні закономірності, у кожної дитини потребу в інсуліні і співвідношення інсуліни різної тривалості мають свої індивідуальні особливості.
Ускладнення інсулінотерапії
* Гіпоглікемія - стан, обумовлений низькою гликемией в крові. Найбільш часті причини розвитку гіпоглікемічних станів: передозування інсуліну, надмірне фізичне навантаження, пропуск або недостатній прийом їжі, вживання алкоголю. При підборі дози інсуліну слід шукати компроміс між прагненням досягти показників вуглеводного обміну, близьких до нормогликемии, і ризиком розвитку гіпоглікемічних реакцій.
* Хронічна передозування інсуліну (синдром Сомоджи). Надлишок інсуліну і гіпоглікемія стимулюють секрецію контрінсулярних гормонів, які і викликають постгипогликемическую гіперглікемію. Остання характеризується високим ступенем гіперглікемії (зазвичай вище 16 ммоль/л) і довгостроково зберігається інсулінорезистентністю, що триває від кількох годин до двох діб.
* Алергія до інсуліну. Розрізняють місцеві алергічні реакції на інсулін (набряклість шкіри, гипиремия, ущільнення, свербіж, іноді болю в місці ін'єкції) та загальну генералізовану алергії (алергічний шкірний висип, судинний набряк, бронхоспазм, гострий анафілактичний шок). В останні роки з поліпшенням якості інсулінів алергія до цих препаратів зустрічається вкрай рідко.
* Липодистрофиями називають зміну підшкірно-жирової клітковини у місцях ін'єкцій інсуліну у вигляді її атрофії (атрофічна форма) або гіпертрофії (гіпертрофічна форма). З впровадженням в клінічну практику людських інсулінів частота розвитку липодистрофий значно знизилася.
Перспективи вдосконалення інсулінотерапії в Україні
Впровадження аналогів людських інсулінів розширює можливості досягнення компенсації, покращенню перебігу захворювання у дітей та підлітків з цукровим діабетом.
Инсулиновые помпы, в течение ряда лет применяемые за рубежом, сегодня появились и на отечественном рынке, однако применение их ограничено из-за высокой стоимости.
В настоящее время за рубежом ведутся исследования, посвященные эффективности и безопасности применения ингаляционных видов инсулина, с которыми связана надежда на возможность отказа от постоянных введений короткого инсулина перед приемами пищи.
Вопрос о клиническом использовании трансплантации островковых клеток останется открытым до тех пор, пока не будут найдены средства защиты пересаженных клеток от того же аутоиммунного процесса, который поражает собственные β-клетки. В настоящее время трансплантация β-клеток за рубежом осуществляется только у больных с развившейся хронической почечной недостаточностью, одновременно с трансплантацией почки и назначением иммунодепрессантов. Все остальные работы по трансплантации носят исследовательский характер и производятся на добровольцах. Однак канадським дослідникам вдалося отримати перші обнадійливі результати.
